Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца
кафедра анестезиологии и интенсивной терапии
Клиника ТОВ «Борис»
Глумчер Ф. С., Стрепетова Е. В., Мухоморов А. Е., Перебийнис М.В.
В настоящее время в Украине, как и во всем мире, отмечается увеличение количества больных с алкогольными расстройствами (АР), в частности, с алкогольной интоксикацией различной степени тяжести и её возможными осложнениями – такими, как алкогольный делирий (АД) и алкогольная энцефалопатия (АЭ). По данным ВОЗ, в 2012 г. наша страна уже находится на пятом месте по употреблению спиртных напитков среди взрослых, и на первом – по уровню детского алкоголизма [1,2].
Среди больных, которые госпитализируются в ОИТ с экзогенными отравлениями и проявлениями острых энцефалопатий, алкоголь является наиболее частой причиной заболевания - до 20 % пациентов [2]. Высокой остается летальность – по данным ВОЗ, 10 % людей с хроническим алкоголизмом получают острые психозы, ¾ из которых - АД, летальность при котором достигает 4-5 % [2,4]. В связи с этим поиск эффективных методов лечения АР и их осложнений является чрезвычайно актуальным.
Основными направлениями лечения больных с психическими и соматическими расстройствами, вызванными злоупотреблением алкоголя, являются детоксикация, седация и симптоматическая коррекция [4,5]. Особенностью лечения АР является то, что при отсутствии возможности срочной консультации профильного специалиста – психиатра – оказание квалифицированной помощи может быть затруднительным, а лечебные мероприятия, необходимые для больного с АР, могут оказать негативные эффекты и привести к осложнениям. Так, при недостаточном объеме детоксикационной инфузионной терапии возможно более продолжительное действие интоксикационных агентов (продуктов метаболизма алкоголя), что ведет к более длительному и малоэффективному лечению. А при неоправданном увеличении объёма инфузии возможно развитие таких грозных осложнений, как отёк мозга и лёгких, особенно у пациентов с соматической патологией, что в свою очередь также приводит к сведению всех результатов лечения к нулю. Если коснуться осложнений седативной терапии, то спектр их достаточно разнообразен: от гиперседации, которая влечёт за собой развитие осложнений со стороны дыхательной системы (хронические бронхиты в стадии обострения, бронхопневмонии – вследствие нарушения кашлевого рефлекса и эвакуации мокроты; нарушения ритма и глубины дыхания, вплоть до апноэ), сердечно-сосудистой системы (гипотензия, аритмии, асистолия), нарушений функции печени, почек; нарушений функций ЦНС (развитие и усугубление когнитивного дефицита, нейролептический синдром). Статистические данные осложнений лечения пациентов с АР в доступной литературе ограничены, однако по имеющимся клиническим наблюдениям, наиболее распространенными у данной категории больных являются осложнения, связаные с недостаточной или избыточной седацией [3].
Психотические расстройства вследствие употребления алкоголя – алкогольные психозы (АД) клинически проявляются тремя типами: гиперактивные, сопровождающиеся ажитацией и параноидом; гипоактивные и смешаные. Первый – наиболее распространенный и простой для диагностики, поскольку больные проявляют постоянную двигательную активность (в т.ч. выдергивание трубок, дренажей), дезориентацию, нарушение вербального контакта и т.п. Такие пациенты могут воспринимать окружающую обстановку как враждебную, проявляют агрессию и насилие по отношению к персоналу или посетителям [4]. Гипоактивная и смешаная формы часто трактуются, как депрессивные состояния. Дифференциально-диагностическим критерием в таких случаях служит симптом дезориентации. Поведение этих пациентов в клинике может драматически изменяться в течение часов и даже минут, часто вводит в заблуждение медицинских работников, и, соответственно, ведет к неадекватной медицинской помощи. Развитию АД предшествует отмена приема алкоголя (как правило – через 48-96 ч). Поэтому необходимым является постоянный мониторинг состояния сознания у больных, имеющих предпосылки к развитию психоза, который может быть осуществлен с помощью специальных шкал оценки нарушений когнитивных функций.
Проблема адекватной седации больных с АР является актуальной, поэтому целью нашего исследования явилось улучшение качества данного метода путем применения наиболее эффективных фармакологических средств под контролем специальных шкал оценки нарушений когнитивных функций. В нашей работе рассмотрено влияние относительно новых седативных средств - гипнотика дексмедетомедина и ингаляционного анестетика ксенона.
Дексмедетомидин относится к группе высокоселективных агонистов α-2-адренергических рецепторов [4]. Показанием к его применению является необходимость седации пациентов в условиях ОИТ. Препарат имеет независимые виды воздействия на центральную и периферическую нервную систему: на уровне периферических адренергических нервов он блокирует отрицательную обратную связь, регулирующую симпатический тонус, и приводит к вазоконстрикции и повышению АД; на уровне ЦНС дексдеметомидин действует преимущественно на голубое ядро (locus ceruleus) ствола головного мозга и угнетает симпатическую автономную активность, что приводит к снижению ЧСС, АД, а также модулирует седативный эффект, анксиолизис и анальгезию. Центральные и периферические эффекты дексдеметомидина находятся в определенном антагонизме, однако при использовании его в рекомендованных режимах преобладают центральные эффекты, при применении же высоких стартовых доз – возможна тахикардия и гипертензия (в начале введения препарата). Дексмедетомидин не имеет выраженного влияния на дыхание, однако по некоторым данным [5], вызвает достоверное снижение дыхательного объема без существенных изменений частоты дыхания или парциального давления СО2 на выдохе.
Ксенон (Хе) – относительно новый ингаляционный анестетик, действие которого при отсутствии органоспецифической токсичности, характеризуется минимальным депрессивным кардиореспираторным эффектом, а также антиапоптозным, антиоксидантным, ноотропным действием [3]. Хе обладает прямым блокирующим эффектом на возбудимость клеточных мембран, что реализуется через ионные каналы с лиганд-зависимыми воротами клеток-мишеней - через краткоранговые и дистантные механизмы регуляции: обратную блокаду синаптической передачи медиаторов, возбуждающих клетки (NMDA-рецепторы), потенцирование эффектов тормозных медиаторов (глицин, ГАМК), блокаду высвобождения гормонов стресс-реализующих систем (адреналина, глюкокортикоидов). По имеющимся литературным данным, применение этого инертного газа значительно улучшает прогноз при различных острых энцефалопатиях, в т.ч. алкогольных, достоверно снижает количество осложнений, например – проявлений Корсаковского симптомокомплекса, эффективно восстанавливает когнитивные функции, особенно у пациентов с церебрально-дисциркуляторной и пароксизмальной механизмами формирования острой патологии. При этом динамический контроль за состоянием пациента при ингаляционной терапии Хе свидетельствует о безопасности метода, его быстродействии и управляемости фармакологическим эффектом [3].
Материалы и методы
Исследование было проведено на базе кафедры НМУ имени А.А. Богомольца – ОИТ клиники «Борис». Объектом исследования были 76 больных в возрасте от 18 лет обоих полов с АИ различной степени тяжести, осложненной АЭ или АД, которым была показана седативная терапия (выраженное психомоторное возбуждение, вегетативные расстройства, дезориентация или острый галлюциноз). 46-ти больным проводилась седация с включением дексмедетомидина. У 20-ти пациентов к комплексной седативной терапии добавлены лечебные наркозы ксеноном.
При поступлении проводилась информационная беседа по использованию методов седации, после которой оформлялось письменное согласие на все лечебные мероприятия.
Стандартное лечение пациентов включало инфузионную детоксикационную и симптоматическую терапию, в т. ч. растворы электролитов и препараты заместительной терапии, проводилась профилактика стрессовых язв (блокаторами протонной помпы), витаминотерапия (группы В) с целью профилактики дефицитарных АР. В процессе исследования был разработан протокол диагностики и лечения данной группы пациентов, согласно которому оценивали общее состояние и наличие психосоматических расстройств, а также подбирали седативную терапию. В протокол входило определение состояния больного по шкале APACHE - II с ситуационной оценкой необходимости интубации и ИВЛ, и определение нарушений сознания, наличия АД и необходимости седации по специальным шкалам CAM-ICU и RASS.
Шкала CAM-ICU предназначена для выявления расстройств внимания – наиболее важного показателя развития АД (оценка кратковременной и оперативной памяти, способности к концентрации внимания, понимания обращенной речи, восприятия речи на слух и в письменном виде, и т.д.). Шкала RASS (Ричмондская шкала седации-ажитации пациентов) оценивает моторную активность и ранжирует больных по состоянию сознания (от опасно ажитированных до беспробудных, с промежуточными уровнями – чувствительный и спокойный) [4]. В целях контроля при достижении оптимального уровня седации проводили биохимические исследования - газометрия плазмы крови, концентрация метаболитов (лактата, глюкозы).
Базовая седативная терапия включала пошаговые назначения бензодиазепинов и гипнотиков, ситуационно применялись нейролептики. Включение дексмедетомидина проводили с целью оптимизации седации, с учетом его нейропротекторного эффекта, уже с 1-х суток пребывания в ОИТ (при отсутствии выраженной гемодинамической недостаточности) в виде постоянной инфузии. В зависимости от выявленных нарушений сознания и наличия АД, протоколы седации включали следующее. При состояниях с показателем шкалы APACHE-II до 14 баллов, когда по CAM-ICU АД не определялся, а степень седации по RASS оценивалась от -3 до -1, назначали бензодиазепины + гипнотики (сибазон +/ дексдор + пропофол). Данная группа включала 52 больных с тяжелой АИ и алкогольным абстинентным синдромом, из них 20 получали схему седации сибазон + пропофол, и 32 пациента - сибазон + пропофол + дексдор. При оценке по шкале APACHE II более 14 и до 20 баллов, наличии АД по CAM-ICU, степени седации по RASS от +4 до -1, схема лечения включала, кроме бензодиазепинов и гипнотиков (сибазон + пропофол + / дексдор), нейролептики (галоперидол). Это была группа из 24 больных с АД, причем у 12-ти лечение проводилось без дексдора, и у 12-ти – с применением этого препарата. У 20-ти пациентов обеих групп проводили лечебные ксеноновые наркозы. Данная группа была выделена отдельно, в неё входили пациенты с различной степенью тяжести основной патологии, а схемы седации в 1-2-е сут оставались одинаковыми.
Данные исследований фиксировались в истории болезни и специальной карте наблюдения – оценивались дозы седативных препаратов, состояние больных, побочные эффекты и особые примечания. Протокол лечения и наблюдения распространялся исключительно на ОИТ.
Для статистической обработки применяли методы медицинской статистики с использованием вычислительных программ MS Excell и Statistica [6]. Проверялась достоверность каждого параметра с учетом времени и периодичности изменения клиники данных расстройств. Полученные данные были сгруппированы в таблице: абсолютное число (процент), количественные данные в виде среднего арифметического и стандартного квадратичного отклонения (М±σ). Данные по группам проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмагорова-Вилкоксона и W-теста Шапиро-Уилка. Для выявления статистически значимых различий использовались параметрические и непараметрические методы. Для всех критериев и тестов величина критического уровня значимости принималась равной 0,05, то есть разница определялась как статистически достоверная при р > 0,05 .
Результаты и их обсуждение
В исследовании принимали участие 72 мужчин и 4 женщины среднего возраста - 38,5±1,2 лет. Срок алкоголизации составил χ = 6,51 (min=1, max=21) сут. Средняя продолжительность пребывания в ОИТ – 6,3 (min=2 , max=21) сут. У 30-ти больных (1 группа) применялись схемы седации без дексмедетомидина; у 46-ти пациентов (2 группа) - с этим препаратом. Средняя продолжительность интенсивной терапии больных с применением дексдора составляла 132,1 ч (95 % ДИ, 6,8-153,4), средняя доза препарата - 0,64 мкг/кг/ч (95 % ДИ, 0,44-0,95). 3-е больных проходили терапию дексмедетомидином менее 24 ч, и покинули лечебное учреждение по собственному желанию; они были исключены из статистического анализа. У 1-го пациента наблюдался АД с выраженным психомоторным возбуждением, агрессией к медперсоналу, дезориентацией в пространстве, слуховыми и зрительными галлюцинациями; общее действие седативных препаратов не давало эффекта (сибазон - 40 мг болюсно через каждые 15 мин, пропофол - 400 мг, тиопентал натрия - 400 мг, галоперидол - 2 мг фоне инфузии дексдора - 10 мкг/кг/ч). Из-за опасности осложнений - развития судорог, отека головного мозга - больной был переведен на ИВЛ, которая продолжалась в течение 3-х суток. Введение седативных средств было возобновлено через 6 ч - дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг/ч, галоперидол и сибазон в значительно меньших дозах, чем при обычной схеме седации.
В группе пациентов, которые получали стандартные схемы седации вместе с лечебными ксеноновыми наркозами, было отмечено, что уже после первой процедуры не требовалось дополнительной седативной терапии в течении 32-180 мин. Далее дозы седативных препаратов имели тенденцию к динамическому снижению, отмечались спокойствие пациентов, хорошая реакцию на лечение, сокращение сроков пребывания в ОИТ.
Статистический анализ позволил сравнить режимы дозирования седативных препаратов в 1-й и 2-й группах, а также у 20-ти пациентов, которым проводилась терапия ксеноном. При применении дексдора, доза сибазона уменьшалась в среднем на 40±10 мг. Статистически значимым было снижение дозы сибазона на 51,6 % за первые 24 ч в период пребывания в ОИТ. На 1-е сутки существенных различий в количестве сибазона у пациентов, проходивших ксеноновую терапию, не было. Доза галоперидола также снизилась во 2-й группе на 2,2 мг (40,3 % ) за 1-е сутки применения дексмедетомидина (р=0,052, 95%, ДИ – 0,03-11,23). Наблюдалось также достоверное уменьшение дозы пропофола: в среднем, при правильном применении дексдора, за 24 ч отмечалось снижение на 260±80 мг. Однако, исключить пропофол (быстродействующий гипнотик) вообще - возможности не было, т.к. действие дексдора наступает постепенно (без мгновенного засыпания), после введения нагрузочной дозы или болюса. С нашей точки зрения, болюсное введение не является абсолютно безопасным (высока вероятность гипотензии), поэтому обходились введением пропофола, что позволяло оптимизировать седативный на необходимом уровне. У 3-х пациентов, которым применялся дексдор болюсно, наблюдали гипотензию – АД 60/40 мм рт. ст., брадикардию - до 40 в мин, холодный липкий пот, мраморность кожных покровов. Срок алкоголизации этих пациентов был больше среднего - до 10-ти сут, отмечалась выраженная гиповолемия. В группе пациентов с включением в комплекс ИТ ксенона, в 3-х подобных клинических случаях негативных эффектов симпатолитического типа отмечено не было.
Гемодинамические эффекты: после введения нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось снижение АД в среднем на 13,8 % (р=0,002, 95 %, ДИ - 3,8-15,4 %), что расценивалось как чрезвычайно выгодный эффект, поскольку большинство больных поступали с симптомами артериальной гипертензии различного степени. Данный факт является благоприятным для лечения, поскольку при применении десмедетомидина не возникает потребности в дополнительных гипотензивных средствах. При оптимизации седации на уровне RASS 0 и 1, АД доходило до нормальных значений. Статистически значимым было снижение АД через 4,7 ч (42,3 %), после фазы насыщения препаратом: АДсист - выше 140 мм рт.ст. (р=0,02, 95 % ДИ, 0,8-8,6) в течение суток после начала инфузии дексмедетомидина. Начальный высокий уровень АД резко снижался в течение 2 ч после введения дексмедетомидина, и имело тенденцию к стабилизации в остальном периоде наблюдения (24 ч). Что касается реакции со стороны ЧСС, то необходимо подчеркнуть, при оптимизации седации на необходимом для больного уровне, ЧСС в среднем составляла 63,4±6,1 в мин. При этом наблюдалось уменьшение в течение первых 4 ч после начала действия дексмедетомидина, которое было более быстрым, чем в течение следующих 20 часов. Данное явление может объясняться накоплением препарата в организме. Среднее уменьшение ЧСС, наблюдаемое за 24 ч после применения средства, составило 23,4 %. У больных, которым применялся дексмедетомидин, добавление других средств коррекции тахикардии не требовалось. Данные гемодинамические эффекты доказывают безопасность применения дексмедетомедина у пациентов с АР.
Биохимические исследования проводили при оптимизированной степени седации на уровне 0 и -2 по RASS ежедневно. Не было выявлено статистически достоверной разницы в показателях КОС, газов (рО2, рСО₂) и метаболитов крови. Наиболее выраженной была вероятная тенденция к нормализации показателей по сравнению с моментом поступления, что может быть объяснено постоянной О2-поддержкой через назальные канюли.
Учитывая отсутствие депрессии дыхания при использовании дексмедетомедина, при его применении у пациентов с АР не отмечалось осложнений со стороны дыхательной системы. У больных, которым применялись пропофол и сибазон в значительных дозах, в 11,4 % случаев отмечалось обострение хронического бронхита, в 3,8 % - развитие бронхопневмонии.
Выводы
Способность обеспечивать седативный эффект и снижение вегетативной гиперактивности с потенциально меньшими негативными респираторными эффектами и улучшением когнитивных функций, чем у бензодиазепинов и общих анестетиков, делает десмедетомидин привлекательным компонентом лечения тяжелых АР - алкогольной абстиненции и делирия. Это особенно важно, когда симптомы этих состояний не поддаются коррекции высокими дозами бензодиазепинов, поскольку седативный эффект осуществляется через ГАМК-независимый путь.
Комплексная седация дексмедетомедином обеспечивает достоверное снижение доз бензодиазепинов, гипнотиков и нейролептиков, уменьшение количества побочных медикаментозных эффектов, таких, как нарушения дыхания и нейролептический синдром.
Применение дексмедетомедина положительно влияет на гемодинамику пациентов с АР, способствует стабилизации нормального уровня АД.
У больных с АЭ и АД, у которых были применены схемы седации с дексмедетомедином, симптоматика делирия проходит быстрее, а по данным шкал, характеризующих когнитивный дефицит, идет более эффективное восстановление сознания.
При применении схемы ИТ, которая включала стандартый набор препаратов с дексмедетомедином и лечебными наркозами ксеноном, отмечалось наиболее быстрая регрессия симптомов, седация обеспечивалась меньшим количеством медикаментов, сокращались сроки пребывания в ОИТ - в среднем на 2,6±0,9 сут.
Список литературы:
- Срез наркологической ситуации в Украине (данные 2010 г.). Виевский А. М., Жданова М. П., Сидяк С. В. и др. [Текст] / Украинский медицинский и мониторинговий центр по алкоголю и наркотикам МЗ Украины. - Киев. - 2011. – 22 с.
- Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), доклад «О положении в области алкоголя и здоровья» [Электронный ресурс] / Режим доступа : Алкоголю принадлежит полмира
- Наумов С.А., Хлусов И.А. Рецепторные и адаптационные эффекты ксенона // Материалы научно-практической конференции «Ксенон и ксеноносберегающие технологии в медицине – 2005». 15-16 декабря 2005, Москва. – С. 46-58.
- Rayner S., Weinert C., Peng H. et al. Dexmedetomidine as adjunct treatment for severe alcohol withdrawal in the ICU [Electronic resource] / Rayner Samuel G., Weinert Craig R., Peng Helen et al. // Annals of Intensive Care. - 2012. – V. 2. - Mode of access : Annals of intensive care
- Reade M. C., O'Sullivan K., Bates S., Goldsmith D., Ainslie W.R., Bellomo R. Dexmedetomidine vs. haloperidol in delirious, agitated, intubated patients: a randomised open-label trial. [Text] / M. C. Reade et al. Crit. Care. – 2009. - №13(3). – Р.75.
- Халафян А.А. Statistica 6. Статистический анализ данных // М., Бином-Пресс, 2007 - 508 с.
