Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
кафедра анестезіології та інтенсивної терапії
Клініка ТОВ «Борис»
Глумчер Ф. С., Стрепетова Є. Ст, Мухоморов А. Є., Перебійніс М.В.
В даний час в Україні, як і в усьому світі, відзначається збільшення кількості хворих на алкогольні розлади (АР), зокрема, з алкогольною інтоксикацією різного ступеня тяжкості та її можливими ускладненнями – такими, як алкогольний делірій (АТ) та алкогольна енцефалопатія (АЕ) ). За даними ВООЗ, у 2012 р. наша країна вже перебуває на п'ятому місці по вживанню спиртних напоїв серед дорослих, і на першому – за рівнем дитячого алкоголізму [1,2].
Серед хворих, які госпіталізуються до ВІТ з екзогенними отруєннями та проявами гострих енцефалопатій, алкоголь є найчастішою причиною захворювання – до 20 % пацієнтів [2]. Високою залишається летальність - за даними ВООЗ, 10% людей з хронічним алкоголізмом отримують гострі психози, з яких - АТ, летальність при якому досягає 4-5% [2,4]. У зв'язку з цим пошук ефективних методів лікування АР та їх ускладнень є надзвичайно актуальним.
Основними напрямками лікування хворих з психічними та соматичними розладами, спричиненими зловживанням алкоголю, є детоксикація, седація та симптоматична корекція [4,5].Особливістю лікування АР є те, що за відсутності можливості термінової консультації профільного фахівця – психіатра – надання кваліфікованої допомоги може бути скрутним, а лікувальні заходи, необхідні для хворого на АР, можуть мати негативні ефекти та призвести до ускладнень. Так, при недостатньому обсязі детоксикаційної інфузійної терапії можлива триваліша дія інтоксикаційних агентів (продуктів метаболізму алкоголю), що веде до більш тривалого та малоефективного лікування. А при невиправданому збільшенні об'єму інфузії можливий розвиток таких грізних ускладнень, як набряк мозку та легень, особливо у пацієнтів із соматичною патологією, що також призводить до всіх результатів лікування до нуля. Якщо торкнутися ускладнень седативної терапії, то спектр їх досить різноманітний: від гіперседації, яка тягне за собою розвиток ускладнень з боку дихальної системи (хронічні бронхіти у стадії загострення, бронхопневмонії – внаслідок порушення кашльового рефлексу та евакуації мокротиння; порушення ритму та глибини дихання, вп. апное), серцево-судинної системи (гіпотензія, аритмії, асистолія), порушень функції печінки, нирок; порушень функцій ЦНС (розвиток та посилення когнітивного дефіциту, нейролептичний синдром). Статистичні дані ускладнень лікування пацієнтів з АР у доступній літературі обмежені, проте за наявними клінічними спостереженнями, найбільш поширеними у цієї категорії хворих є ускладнення, пов'язані з недостатньою або надмірною седацією [3].
Психотичні розлади внаслідок вживання алкоголю – алкогольні психози (АТ) клінічно виявляються трьома типами: гіперактивні, що супроводжуються ажитацією та параноїдом; гіпоактивні та змішані. Перший – найпоширеніший і найпростіший для діагностики, оскільки хворі виявляють постійну рухову активність (у т.ч. висмикування трубок, дренажів), дезорієнтацію, порушення вербального контакту тощо. Такі пацієнти можуть сприймати навколишнє оточення як вороже, виявляють агресію та насильство по відношенню до персоналу або відвідувачів [4]. Гіпоактивна та змішана форми часто трактуються, як депресивні стани. Диференціально-діагностичним критерієм у разі служить симптом дезорієнтації. Поведінка цих пацієнтів у клініці може драматично змінюватися протягом годин і навіть хвилин, часто вводить в оману медичних працівників і, відповідно, веде до неадекватної медичної допомоги. Розвитку артеріального тиску передує скасування прийому алкоголю (як правило – через 48-96 год). Тому необхідним є постійний моніторинг стану свідомості у хворих, що мають передумови розвитку психозу, який може бути здійснений за допомогою спеціальних шкал оцінки порушень когнітивних функцій.
Проблема адекватної седації хворих на АР є актуальною, тому метою нашого дослідження стало поліпшення якості даного методу шляхом застосування найбільш ефективних фармакологічних засобів під контролем спеціальних шкал оцінки порушень когнітивних функцій. У нашій роботі розглянуто вплив щодо нових седативних засобів – гіпнотика дексмедетомедина та інгаляційного анестетика ксенону.
Дексмедетомідин відноситься до групи високоселективних агоністів -2-адренергічних рецепторів [4]. Показанням для його застосування є необхідність седації пацієнтів в умовах ВІТ. Препарат має незалежні види впливу на центральну та периферичну нервову систему: на рівні периферичних адренергічних нервів він блокує негативний зворотний зв'язок, що регулює симпатичний тонус, і призводить до вазоконстрикції та підвищення АТ; на рівні ЦНС дексдеметомідин діє переважно на блакитне ядро (locus ceruleus) стовбура головного мозку та пригнічує симпатичну автономну активність, що призводить до зниження ЧСС, АТ, а також модулює седативний ефект, анксіолізис та аналгезію. Центральні та периферичні ефекти дексдеметомідину знаходяться у певному антагонізмі, проте при використанні його в рекомендованих режимах переважають центральні ефекти, при застосуванні ж високих стартових доз – можлива тахікардія та гіпертензія (на початку введення препарату). Дексмедетомідин не має вираженого впливу на дихання, проте, за деякими даними [5], викликає достовірне зниження дихального об'єму без істотних змін частоти дихання або парціального тиску СО2 на видиху.
Ксенон (Хе) – відносно новий інгаляційний анестетик, дія якого за відсутності органоспецифічної токсичності, характеризується мінімальним депресивним кардіореспіраторним ефектом, а також антиапоптозною, антиоксидантною, ноотропною дією [3].Хе володіє прямим блокуючим ефектом на збудливість клітинних мембран, що реалізується через іонні канали з ліганд-залежними воротами клітин-мішеней - через короткокорангові та дистантні механізми регуляції: зворотну блокаду синаптичної передачі медіаторів, що збуджують клітини (NMDA-рецепторів), гліцин, ГАМК), блокаду вивільнення гормонів стрес-реалізуючих систем (адреналіну, глюкокортикоїдів). За наявними літературними даними застосування цього інертного газу значно покращує прогноз при різних гострих енцефалопатіях, в т.ч. алкогольних, достовірно знижує кількість ускладнень, наприклад – проявів Корсаковського симптомокомплексу, ефективно відновлює когнітивні функції, особливо у пацієнтів із церебрально-дисциркуляторною та пароксизмальною механізмами формування гострої патології. При цьому динамічний контроль за станом пацієнта при інгаляційній терапії Хе свідчить про безпеку методу, його швидкодію та керованість фармакологічним ефектом [3].
Матеріали та методи
Дослідження було здійснено на базі кафедри НМУ імені О.О. Богомольця – ВІТ клініки «Борис». Об'єктом дослідження були 76 хворих віком від 18 років обох статей з АІ різного ступеня тяжкості, ускладненої АЕ або АТ, яким було показано седативну терапію (виражене психомоторне збудження, вегетативні розлади, дезорієнтація або гострий галюциноз). 46 хворим проводилась седація з включенням дексмедетомідину. У 20 пацієнтів до комплексної седативної терапії додані лікувальні наркози ксеноном.
Під час вступу проводилась інформаційна розмова щодо використання методів седації, після якої оформлялась письмова згода на всі лікувальні заходи.
Стандартне лікування пацієнтів включало інфузійну детоксикаційну та симптоматичну терапію, у т. ч. розчини електролітів та препарати замісної терапії, проводилась профілактика стресових виразок (блокаторами протонної помпи), вітамінотерапія (групи В) з метою профілактики дефіцитарних АР. У процесі дослідження було розроблено протокол діагностики та лікування цієї групи пацієнтів, згідно з яким оцінювали загальний стан та наявність психосоматичних розладів, а також підбирали седативну терапію. У протокол входило визначення стану хворого за шкалою APACHE - II з ситуаційною оцінкою необхідності інтубації та ШВЛ, та визначення порушень свідомості, наявності АТ та необхідності седації за спеціальними шкалами CAM-ICU та RASS. Шкала CAM-ICU призначена для виявлення розладів уваги – найбільш важливого показника розвитку АТ (оцінка короткочасної та оперативної пам'яті, здатності до концентрації уваги, розуміння зверненої мови, сприйняття мови на слух та письмово, тощо). Шкала RASS (Річмондська шкала седації-ажитації пацієнтів) оцінює моторну активність та ранжує хворих за станом свідомості (від небезпечно ажитованих до непробудних, з проміжними рівнями – чутливий та спокійний) [4]. З метою контролю за досягнення оптимального рівня седації проводили біохімічні дослідження - газометрія плазми крові, концентрація метаболітів (лактату, глюкози).
Базова седативна терапія включала покрокові призначення бензодіазепінів та гіпнотиків, ситуаційно застосовувалися нейролептики. Включення дексмедетомідину проводили з метою оптимізації седації, з урахуванням його нейропротекторного ефекту, вже з 1-ї доби перебування в ВІТ (за відсутності вираженої гемодинамічної недостатності) у вигляді постійної інфузії. Залежно від виявлених порушень свідомості та наявності АТ, протоколи седації включали таке. При станах з показником шкали APACHE-II до 14 балів, коли за CAM-ICU АТ не визначався, а ступінь седації за RASS оцінювалась від -3 до -1, призначали бензодіазепіни + гіпнотики (сибазон +/дексдор + пропофол). Дана група включала 52 хворих з тяжкою АІ та алкогольним абстинентним синдромом, з них 20 отримували схему седації сибазон + пропофол, та 32 пацієнти - сибазон + пропофол + дексдор. При оцінці за шкалою APACHE II більше 14 і до 20 балів, наявності АТ за CAM-ICU, ступеня седації за RASS від +4 до -1, схема лікування включала, крім бензодіазепінів та гіпнотиків (сибазон + пропофол +/дексдор), нейролептики ( галоперидол). Це була група з 24 хворих з АТ, причому у 12-ти лікування проводилося без дексдору, і у 12-ти – із застосуванням цього препарату. У 20 пацієнтів обох груп проводили лікувальні ксенонові наркози. Дана група була виділена окремо, до неї входили пацієнти з різним ступенем тяжкості основної патології, а схеми седації в 1-2 добу залишалися однаковими. Дані досліджень фіксувалися в історії хвороби та спеціальній карті спостереження – оцінювались дози седативних препаратів, стан хворих, побічні ефекти та особливі зауваження. Протокол лікування та спостереження поширювався виключно на ВІТ.
Для статистичної обробки застосовували методи медичної статистики з використанням обчислювальних програм MS Excel і Statistica [6]. Перевіряли достовірність кожного параметра з урахуванням часу та періодичності зміни клініки даних розладів. Отримані дані були згруповані в таблиці: абсолютне число (відсоток), кількісні дані у вигляді середнього арифметичного та стандартного відхилення квадратного (М±σ). Дані щодо груп перевірялись на нормальність розподілу за допомогою критерію Колмагорова-Вілкоксона та W-тесту Шапіро-Вілка. Для виявлення статистично значимих відмінностей використовувались параметричні та непараметричні методи. Для всіх критеріїв та тестів величина критичного рівня значимості приймалась рівною 0,05, тобто різниця визначалась як статистично достовірна при р> 0,05.
Результати та їх обговорення
У дослідженні брали участь 72 чоловіки та 4 жінки середнього віку - 38,5±1,2 років. Термін алкоголізації становив χ = 6,51 (min=1, max=21) на добу. Середня тривалість перебування в ВІТ - 6,3 (min = 2, max = 21) на добу. У 30 хворих (1 група) застосовувалися схеми седації без дексмедетомідину; у 46 пацієнтів (2 група) - з цим препаратом. Середня тривалість інтенсивної терапії хворих із застосуванням дексдору становила 132,1 год (95 % ДІ, 6,8-153,4), середня доза препарату - 0,64 мкг/кг/год (95 % ДІ, 0,44-0, 95). 3-э хворих проходили терапію дексмедетомідином менше 24 год, і залишили лікувальний заклад за власним бажанням; вони були виключені зі статистичного аналізу. У одного пацієнта спостерігався АТ з вираженим психомоторним збудженням, агресією до медперсоналу, дезорієнтацією у просторі, слуховими та зоровими галюцинаціями; загальна дія седативних препаратів не давала ефекту (сибазон – 40 мг болюсно через кожні 15 хв, пропофол – 400 мг, тіопентал натрію – 400 мг, галоперидол – 2 мг на тлі інфузії дексдору – 10 мкг/кг/год). Через небезпеку ускладнень – розвитку судом, набряку головного мозку – хворого було переведено на ШВЛ, яка тривала протягом 3-х діб. Введення седативних засобів було відновлено через 6 годин – дексмедетомідин у дозі 0,5 мкг/кг/год, галоперидол та сибазон у значно менших дозах, ніж при звичайній схемі седації. У групі пацієнтів, які отримували стандартні схеми седації разом із лікувальними ксеноновими наркозами, було зазначено, що вже після першої процедури не потрібно додаткової седативної терапії протягом 32-180 хв. Далі дози седативних препаратів мали тенденцію до динамічного зниження, відзначалися спокій пацієнтів, гарна реакція на лікування, скорочення термінів перебування у ВІТ.
Статистичний аналіз дозволив порівняти режими дозування седативних препаратів у 1-й та 2-й групах, а також у 20 пацієнтів, яким проводилась терапія ксеноном. При застосуванні дексдору доза сибазону зменшувалась в середньому на 40±10 мг. Статистично значущим було зниження дози сибазону на 51,6% за перші 24 години в період перебування в ВІТ. На першу добу істотних відмінностей у кількості сибазону у пацієнтів, які проходили ксенонову терапію, не було. Доза галоперидолу також знизилася у 2-й групі на 2,2 мг (40,3%) за 1 добу застосування дексмедетомідину (р = 0,052, 95%, ДІ - 0,03-11,23). Спостерігалось також достовірне зменшення дози пропофолу: у середньому, при правильному застосуванні дексдору, за 24 години відзначалось зниження на 260±80 мг. Проте, виключити пропофол (швидкодіючий гіпнотик) взагалі можливості не було, т.к. дія дексдору настає поступово (без миттєвого засинання), після введення дози навантаження або болюса. На наш погляд, болюсне введення не є абсолютно безпечним (висока ймовірність гіпотензії), тому обходились введенням пропофолу, що дозволяло оптимізувати седативний на необхідному рівні.У 3 пацієнтів, яким застосовувався дексдор болюсно, спостерігали гіпотензію – АТ 60/40 мм рт. ст., брадикардію - до 40 хв, холодний липкий піт, мармуровість шкірних покривів. Термін алкоголізації цих пацієнтів був більший за середній - до 10-ти діб, відзначалася виражена гіповолемія. У групі пацієнтів із включенням до комплексу ІТ ксенону, у 3-х подібних клінічних випадках негативних ефектів симпатолітичного типу відмічено не було.
Гемодинамічні ефекти: після введення навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося зниження артеріального тиску в середньому на 13,8 % (р=0,002, 95 %, ДІ - 3,8-15,4 %), що розцінювалось як надзвичайно вигідний ефект, оскільки більшість хворих надходили з симптомами артеріальної гіпертензії різного ступеня. Цей факт є сприятливим для лікування, оскільки при застосуванні десмедетомідину не виникає потреби у додаткових гіпотензивних засобах. При оптимізації седації на рівні RASS 0 та 1, АТ доходило до нормальних значень. Статистично значущим було зниження артеріального тиску через 4,7 год (42,3%), після фази насичення препаратом: АДсист - вище 140 мм рт.ст. (р = 0,02, 95% ДІ, 0,8-8,6) протягом доби після початку інфузії дексмедетомідин. Початковий високий рівень артеріального тиску різко знижувався протягом 2 годин після введення дексмедетомідину, і мало тенденцію до стабілізації в іншому періоді спостереження (24 год). Що стосується реакції з боку ЧСС, то необхідно підкреслити, при оптимізації седації на необхідному для хворого рівні ЧСС в середньому становила 634 ± 61 хв. При цьому спостерігалось зменшення протягом перших 4 годин після початку дії дексмедетомідину, яке було швидшим, ніж протягом наступних 20 годин. Це явище може пояснюватись накопиченням препарату в організмі. Середнє зменшення ЧСС, що спостерігається за 24 години після застосування засобу, склало 23,4 %. У хворих, яким застосовувався дексмедетомідин, додавання інших засобів корекції не потрібно. Дані гемодинамічні ефекти доводять безпеку застосування дексмедетомедіну у пацієнтів з АР. Біохімічні дослідження проводили за оптимізованого ступеня седації на рівні 0 і -2 за RASS щодня. Не було виявлено статистично достовірної різниці у показниках КОС, газів (рО2, рСО₂) та метаболітів крові. Найбільш вираженою була ймовірна тенденція до нормалізації показників порівняно з моментом надходження, що може бути пояснено постійною підтримкою О2 через назальні канюлі.
Враховуючи відсутність депресії дихання при використанні дексмедетомедіну, при його застосуванні у пацієнтів з АР не було ускладнень з боку дихальної системи. У хворих, яким застосовувалися пропофол та сибазон у значних дозах, у 11,4 % випадків відзначалося загострення хронічного бронхіту, у 3,8 % – розвиток бронхопневмонії.
Висновки
Здатність забезпечувати седативний ефект та зниження вегетативної гіперактивності з потенційно меншими негативними респіраторними ефектами та покращенням когнітивних функцій, ніж у бензодіазепінів та загальних анестетиків, робить десмедетомідин привабливим компонентом лікування важких АР – алкогольної абстиненції. Це особливо важливо, коли симптоми цих станів не піддаються корекції високими дозами бензодіазепінів, оскільки седативний ефект здійснюється через ГАМК.
Комплексна седація дексмедетомедином забезпечує достовірне зниження доз бензодіазепінів, гіпнотиків та нейролептиків, зменшення кількості побічних медикаментозних ефектів, таких як порушення дихання та нейролептичний синдром.
Застосування дексмедетомедіну позитивно впливає на гемодинаміку пацієнтів з АР, сприяє стабілізації нормального рівня артеріального тиску.
У хворих з АЕ та АТ, у яких були застосовані схеми седації з дексмедетомедином, симптоматика делірію проходить швидше, а за даними шкал, що характеризують когнітивний дефіцит, йде ефективніше відновлення свідомості.
При застосуванні схеми ІТ, яка включала стандартний набір препаратів з дексмедетомедином та лікувальними наркозами ксеноном, відзначалась найбільш швидка регресія симптомів, седація забезпечувалась меншою кількістю медикаментів, скорочувались терміни перебування у ВІТ – у середньому на 2,6±0,9 діб.
Список літератури:
Зріз наркологічної ситуації в Україні (дані 2010 р.). Вієвський О. М., Жданова М. П., Сідяк С. В. та ін. [Текст] / Український медичний та моніторинговий центр з алкоголю та наркотиків МОЗ України.– Київ. – 2011. – 22 с.
Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ), доповідь «Про становище в галузі алкоголю та здоров'я» [Електронний ресурс] / Режим доступу : Алкоголю належить півсвіту
Наумов С.А., Хлусов І.А. Рецепторні та адаптаційні ефекти ксенону // Матеріали науково-практичної конференції «Ксенон та ксеноносберігаючі технології в медицині – 2005». 15-16 грудня 2005 року, Москва. - С. 46-58.
Rayner S., Weinert C., Peng H. та ін. Dexmedetomidine є додатковим попитом для вторинного алкоголю з недостатністю в ICU [Electronic resource] / Rayner Samuel G., Weinert Craig R., Peng Helen et al. // Annals of Intensive Care. - 2012. - V. 2. - Mode of access : Annals of intensive care
Reade M. C., O'Sullivan K., Bates S., Goldsmith D., Ainslie W.R., Bellomo R. Dexmedetomidine vs. haloperidol in delirious, agitated, intubated patients: a randomised open-label trial. [Text] / M. C. Reade et al. Crit. Care. - 2009. - №13 (3). - Р.75.
Халафян А.А. Statistica 6. Статистичний аналіз даних // М., Біном-Прес, 2007 – 508 с.
